ATX 304 (50MG)

Beskrivelse

ATX-304 

Oversigt

ATX304 (ATX-304), i den videnskabelige litteratur kendt som O304, er en syntetisk, oral småmolekyleforbindelse, der er udviklet som en såkaldt pan-AMPK-aktivator. I modsætning til mange andre forbindelser i vores sortiment er ATX304 ikke et peptid, men et lille heterocyklisk molekyle.

AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) fungerer som cellens energisensor og spiller en central rolle i reguleringen af glukoseoptag, fedtsyreoxidation og mitokondriel funktion. Mange af de metaboliske tilpasninger, der ses ved fysisk aktivitet, er forbundet med aktivering af AMPK.⁽¹⁾

ATX304 har derfor været genstand for forskning inden for blandt andet glukosehomeostase, insulinfølsomhed, energiomsætning, mikrovaskulær funktion, hjertefunktion og metaboliske forandringer forbundet med aldring.

Oprindelse

ATX304 blev oprindeligt opdaget af det svenske biofarmaceutiske selskab Betagenon AB, grundlagt af AMPK-forskerne Helena Edlund, Thomas Edlund og afdøde Olof Karlsson.⁽⁴⁾

Forbindelsen blev identificeret i en cellebaseret screening efter stoffer, der kunne øge mængden af fosforyleret AMPK uden samtidig at sænke cellens ATP-niveau. Under betegnelsen O304 blev den undersøgt i prækliniske modeller og i et klinisk fase IIa-studie hos personer med type 2-diabetes.⁽²⁾

I 2023 blev Betagenon opkøbt af Amplifier Therapeutics, et selskab under Cambrian Bio, som har videreført den kliniske udvikling af forbindelsen under navnet ATX-304.⁽⁴⁾⁽⁵⁾

Virkningsmekanisme

AMPK aktiveres, når threonin 172 (T172) på AMPKα-underenheden fosforyleres. Under normale forhold fjernes denne fosforylering løbende af fosfataser, hvilket slukker for enzymets aktivitet.

Forskningen har vist, at ATX304 (O304) beskytter fosforyleret AMPK mod PP2C-medieret defosforylering og dermed fastholder AMPK i sin aktive tilstand. Forbindelsen virker ikke som en klassisk allosterisk aktivator og hæmmer ikke PP2C direkte. Effekten er beskrevet som mere lig ADP’s end AMP’s, og den forudsætter tilstedeværelsen af opstrømskinasen LKB1.⁽²⁾

Laboratorie- og præklinisk forskning har blandt andet undersøgt ATX304 i forbindelse med:

1. AMPK-aktivering (pan-AMPK, både β1- og β2-holdige komplekser)
2. Beskyttelse af T172-fosforylering
3. LKB1-afhængig signalering
4. Insulinuafhængigt glukoseoptag i muskelceller
5. Fedtsyreoxidation og lipolyse
6. Mitokondriel funktion
7. Energiomsætning
8. Beta-cellefunktion
9. Mikrovaskulær perfusion
10. Hjertemetabolisme

Disse mekanismer er fortsat genstand for videnskabelig forskning, og deres betydning afhænger af den anvendte forsøgsmodel.

Kemisk Sammensætning

Molekylformel: C₁₆H₁₁Cl₂N₃O₂S

Molekylvægt: 380.2 g/mol

Andre Kendte Betegnelser: O304; O-304; ATX-304

Forskning og Kliniske Studier

Forskningsområder

ATX304 er blevet undersøgt i laboratorie-, prækliniske og kliniske forskningsmodeller inden for:

1. Glukosehomeostase
2. Insulinfølsomhed og insulinresistens
3. Beta-cellefunktion
4. Energiomsætning og fedtmetabolisme
5. Mikrovaskulær perfusion
6. Blodtryksregulering
7. Hjertefunktion
8. Fysisk udholdenhed
9. Metaboliske forandringer ved aldring
10. Overvægt og kardiometabolisk sygdom

ATX304 og Glukosehomeostase

Et studie fra 2018 publiceret i JCI Insight undersøgte forbindelsen i mus med kostinduceret overvægt (DIO-mus), som udvikler forhøjet blodsukker og insulinresistens.⁽²⁾

I disse modeller blev forbindelsen forbundet med forebyggelse af fastende hyperglykæmi, hyperinsulinæmi og insulinresistens målt ved HOMA-IR. Hos mus med allerede etableret hyperglykæmi blev der observeret et fald i blodsukkeret mod niveauer svarende til mus på normal kost.

Forskerne rapporterede desuden øget insulinuafhængigt glukoseoptag i muskelceller (myotuber) samt øget optag af [¹⁸F]-FDG i skeletmuskulatur ved PET-scanning.⁽²⁾

ATX304 og Beta-cellefunktion

Vedvarende høje blodsukkerniveauer kan belaste de insulinproducerende beta-celler i bugspytkirtlen.

I samme studie blev forbindelsen undersøgt i DIO-mus, der udtrykker humant øamyloidpolypeptid (hIAPP), en model hvor amyloidaflejringer i de Langerhanske øer bidrager til beta-celleskade. Forskerne rapporterede, at forbindelsen under de anvendte forsøgsbetingelser forebyggede og reverserede diabetes i modellen og reducerede mængden af øamyloid.⁽²⁾

Hos DIO-mus blev der desuden observeret en omtrent fordoblet arginin-stimuleret insulinsekretion, hvilket blev tolket som tegn på bevaret beta-cellefunktion.

ATX304 og Mikrovaskulær Perfusion

Ud over de metaboliske effekter er forbindelsen blevet undersøgt for sin påvirkning af blodgennemstrømningen i de mindste blodkar.

I mus blev der observeret øget mikrovaskulær blodgennemstrømning, og i hunde blev enkeltdoser forbundet med et akut fald i blodtrykket.⁽²⁾

Forbindelsen blev også undersøgt i TELLUS-studiet, et 28-dages randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret fase IIa-studie med 65 deltagere med type 2-diabetes, som i forvejen blev behandlet med metformin. Studiet havde sikkerhed som et af sine primære formål.⁽²⁾

Forskerne rapporterede øget hyperæmisk perfusion i lægmuskulaturen målt ved MR-scanning samt et fald i både systolisk og diastolisk blodtryk sammenlignet med placebo. I en post hoc-analyse blev der observeret et beskedent fald i fastende plasmaglukose. Der blev ikke registreret EKG-forandringer eller ændringer i venstre ventrikels masse.⁽²⁾

Forfatterne fremhævede selv, at studiet var lille, kortvarigt og eksplorativt, og at resultaterne bør bekræftes i større studier.

ATX304 og Hjertefunktion

AMPK spiller en vigtig rolle i hjertets energistofskifte, og forbindelsen er derfor også blevet undersøgt i relation til hjertefunktion.

I prækliniske modeller blev forbindelsen forbundet med øget AMPK-fosforylering i hjertet, reduceret glykogenindhold og en stigning i slagvolumen på omkring 20 %, uden tegn på hjertehypertrofi.⁽²⁾

Disse resultater stammer fra eksperimentelle modeller og bør ikke fortolkes som etablerede kliniske effekter.

ATX304 og Aldring

Aldring er forbundet med nedsat insulinfølsomhed, reduceret hjertefunktion og faldende fysisk udholdenhed – processer, hvor AMPK-signalering anses for at spille en rolle.

Et studie fra 2021 publiceret i Communications Biology undersøgte forbindelsen i ældre mus og rapporterede forbedringer i metabolisk funktion, hjertefunktion og udholdenhed under de anvendte forsøgsbetingelser.⁽³⁾

På denne baggrund er ATX304 blevet beskrevet som en potentiel “motionsmimetisk” forbindelse i forskningssammenhæng, dvs. et stof der undersøges for at efterligne nogle af de metaboliske signaler, der ses ved fysisk aktivitet. Denne betegnelse er fortsat eksperimentel.

ATX304 og Energiomsætning

I DIO-mus blev forbindelsen forbundet med reduceret vægtøgning og øget energiforbrug samt tegn på øget lipolyse og fedtsyreoxidation i fedtvæv.⁽²⁾

Udvikleren beskriver ATX-304 som en perifert begrænset forbindelse, der aktiverer AMPK uafhængigt af cellens ATP-niveau og øger den mitokondrielle protonledningsevne. Et 8-ugers randomiseret, placebokontrolleret fase Ib-studie i deltagere med overvægt og prædiabetes blev påbegyndt i 2023, og data herfra blev præsenteret ved American Diabetes Associations 86. videnskabelige kongres i juni 2026.⁽⁵⁾⁽⁶⁾

Ifølge udvikleren viste fase Ib-studiet statistisk signifikante ændringer i blandt andet leverfedt, visceralt fedtvæv, triglycerider, adiponectin og hvilestofskifte. Disse oplysninger stammer fra selskabets egne meddelelser og er endnu ikke publiceret i et fagfællebedømt tidsskrift.⁽⁷⁾

Potentielle Forskningsanvendelser

Videnskabelige undersøgelser har udforsket ATX304 inden for forskning i:

1. AMPK-signalering
2. Glukoseoptag i skeletmuskulatur
3. Insulinresistens
4. Beta-cellefunktion og øamyloid
5. Fedtsyreoxidation og lipolyse
6. Mitokondriel funktion
7. Mikrovaskulær perfusion
8. Hjertemetabolisme
9. Metabolisk aldring
10. Kardiometaboliske sygdomsmodeller

Resultaterne varierer afhængigt af forsøgsmodel, koncentration og eksperimentelle betingelser. Observationer fra celle- og dyremodeller bør ikke fortolkes som etablerede kliniske resultater.

Opbevaring

ATX304 skal opbevares i den lukkede beholder på et køligt og tørt sted, beskyttet mod direkte sollys, overdreven varme og fugt, i henhold til laboratorieretningslinjerne for at bevare stabiliteten og forskningsintegriteten.

ATX304 er kun tilgængeligt til forsknings- og laboratorieformål. Gennemgå og overhold venligst vores Vilkår og betingelser før du bestiller.

Referencer

1. Hardie, D.G., Ross, F.A., & Hawley, S.A. (2012). AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(4), 251–262.
2. Steneberg, P., Lindahl, E., Dahl, U., et al. (2018). PAN-AMPK activator O304 improves glucose homeostasis and microvascular perfusion in mice and type 2 diabetes patients. JCI Insight, 3(12), e99114.
3. Steneberg, P., Lindahl, E., et al. (2021). AMPK activator O304 improves metabolic and cardiac function, and exercise capacity in aged mice. Communications Biology, 4.
4. Cambrian Bio (2023). Cambrian Bio Unveils New Pipeline Company – Amplifier Therapeutics. Pressemeddelelse.
5. Cambrian Bio (2023). Amplifier Therapeutics doses first patients in Phase 1b clinical trial. Pressemeddelelse.
6. Cambrian Bio (2026). Cambrian Bio to present two posters on ATX-304 at the American Diabetes Association 86th Scientific Sessions. Pressemeddelelse.
7. Cambrian Bio. ATX-304. Programbeskrivelse, cambrianbio.com.