LL-37 (5MG)

Beskrivelse

LL-37 Peptid

LL-37, også kendt som Cathelicidin, er et kationisk peptid bestående af 37 aminosyrer og findes primært i neutrofiler. ⁽¹⁾ Peptidet syntetiseres via ekstracellulær nedbrydning af hCAP18-proteiner ved hjælp af protease-enzymer. Peptidet, som er blevet undersøgt for dets potentielle antimikrobielle egenskaber, danner tilsyneladende agglomerater og lipidlag, hvilket kan forhindre det i at blive let nedbrudt og beskytte det mod enzymatisk angreb. ⁽¹⁾

Oversigt

Antimikrobielle peptider er opbygget med potentiale til at bekæmpe bakterier, svampe og visse virusstammer. Disse peptider kan interagere med mål på en uspecifik måde, hvilket understøtter forskernes tese om, at patogener ikke er i stand til at udvikle resistens over for disse peptider, når de først introduceres. ⁽²⁾

LL-37 er et alfa-helicalt peptid, som forskere mener er nødvendigt for at opretholde immunitet mod alle mikrober.⁽³⁾ For at forstå peptidets funktion blev der oprettet en peptidmodel som en del af en undersøgelse⁽⁴⁾ baseret på antagelsen om, at peptidet muligvis interagerer direkte med den bakterielle membran. Denne undersøgelse antydede, at peptidet først interagerer med lipiderne på den bakterielle membran via elektrostatiske egenskaber, efterfulgt af lateral diffusion og derfølgende samling af peptidet på membranen. Denne potentielle interaktion kan føre til membraninterferens og nedbrydning af den bakterielle celle.

Flere andre undersøgelser opstiller en hypotese om, hvordan peptidet interagerer med mikrobielle membraner, herunder pore-dannelse på membranen⁽³⁾⁽⁵⁾ og ekstrem membranforstyrrelse forårsaget af peptid- og lipidkomplekser.⁽⁶⁾ Disse undersøgelser antyder universelt, at peptider har potentiale til at interagere med den mikrobielle membran, hvilket fører til membranbeskadigelse.

Kemisk Sammensætning

Molekylformel: C₂₀₅H₃₄₀N₆₀O₅₃

Molekylvægt: 4493.34 g/mol

Andre kendte navne: CAP-18

Forskning og Kliniske Studier

LL-37 Peptid og Inflammatorisk Respons

Hovedformålet med denne undersøgelse⁽⁷⁾ var at fastslå det inflammatoriske potentiale af dette peptid. Vævskultur blev anvendt, halvdelen uden ændring og den anden halvdel med tilsat U1 RNA. U1 RNA er et ikke-kodende RNA, der frigives ved vævsskade. LL-37-peptid blev derefter tilsat til begge kulturer. Ved genetisk analyse blev det foreslået af forskerne, at den kultur, der fik både U1 RNA og LL-37-peptid, stimulerede en angiveligt markant respons mod epidermal inflammation og forsvarsrespons.

Undersøgelsen foreslår, at peptidet potentielt kan forbedre immunsystemets respons på beskadigede celler ved at påvirke, hvordan selvnukleinsyrer (DNA og RNA) genkendes. Denne genkendelse lettes tilsyneladende, når peptidet interagerer med specifikke cellereceptorer, herunder scavenger-receptorer (SR’er), hvilket kan føre til clathrin-afhængig endocytose. Denne proces virker afgørende for den efterfølgende aktivering af inflammatoriske veje inde i cellerne. Desuden indikerer undersøgelsen, at LL-37 muligvis muliggør binding af dsRNA (dobbeltstrenget RNA) til disse scavenger-receptorer, hvilket igen kan føre til en række signalhændelser, der kulminerer i cytokinekspression. Navnlig kan interaktionen mellem LL-37 og scavenger-receptorer såsom SR-A6 og SR-B1 være væsentlig for denne proces, da blokering af disse receptorer med en kompetitiv inhibitor som fucoidan eller silencing af deres ekspression reducerede cytokinproduktionen betydeligt.

Et andet interessant aspekt af undersøgelsen er hypotesen om, at LL-37 kan modulere immunsystemet ved potentielt at ændre, hvordan intracellulære signalveje, såsom dem der involverer Toll-lignende receptorer (TLR’er) og interferon-regulerende faktorer, aktiveres som svar på fremmede nukleinsyrer. Som beskrevet i undersøgelsen antyder involveringen af clathrin-medieret endocytose, at LL-37 kan hjælpe med at orkestrere indtrængningen af disse immunmodulerende molekyler i celler, hvilket er et afgørende trin i udløsningen af et immunrespons.

LL-37 Peptid og Autoimmunitetsmodeller

Hovedformålet med dette studie ⁽¹⁾ var at forstå rollen af LL-37 i modeller for autoimmunitet såsom psoriasis. Dette sygdomsmodningsstudie antydede, at det endogene peptid kan danne komplekser med DNA, hvilket forstærker interferonmekanismer og flere inflammatoriske reaktioner. Dette studie teoretiserede, at LL-37 kan være gavnligt ved vævs- og sårdannelse; i visse tilfælde syntes LL-37-niveauer dog at indikere tilstedeværelsen af psoriasis. Faktisk kan det potentielt udøve anti-apoptotiske handlinger på keratinocytter, hvilket kan være forbundet med den observerede cellevækst i psoriatiske læsioner. LL-37 er et naturligt forekommende antimikrobielt peptid, der udgør en del af immunsystemet og spiller forskellige roller i immunforsvarets reaktioner. Denne handling kan potentielt bidrage til udviklingen af den tykke, skællende hud, der er et kendetegn for psoriasis.

Selvom LL-37 har været impliceret i at fremme inflammation via type I interferon (IFN)-veje, ser det ud til samtidig at tilbyde en beskyttende virkning mod aktiveringen af AIM2-inflammasomet forårsaget af cytosolært dobbeltstrenget DNA (dsDNA). Cytosolært dsDNA udløser ofte immunreaktioner, der kan føre til inflammation. I tilfælde hvor LL-37 danner komplekser med DNA, fremmer disse komplekser ikke produktionen af interleukin-1-beta (IL-1β), et pro-inflammatorisk cytokin, og de aktiverer heller ikke inflammasomet. Dette indebærer, at LL-37 kan beskytte keratinocytter mod de inflammatoriske reaktioner, der typisk udløses af AIM2-inflammasomet i nærvær af dsDNA. Dette dobbelte potentiale hos LL-37 understreger dets komplekse involvering i immunregulering og inflammatoriske processer.

LL-37 Peptid og Gigt (Arthritis)

Hovedformålet med dette studie ⁽¹⁾⁽⁸⁾ var at evaluere potentialet af LL-37 i gigtramte led. En gruppe rotter blev anvendt i dette studie ⁽⁸⁾ med en kontrolgruppe og en gruppe, hvor der eksperimentelt blev induceret leddegigt (reumatoid arthritis). Ved induktion af tilstanden rapporterede forskere om en tilsyneladende opregulering af rCRAMP, rotteanalogen til LL-37-peptidet, i inflammatoriske celler. Forskere foreslog, at LL-37-peptidet yderligere kunne inducere apoptose af osteoblaster, hvilket fører til nedsat knogledannelse. Dette studie antydede, at forhøjede LL-37-niveauer er karakteristiske for ledsmerter og gigt og potentielt kan anvendes til diagnostiske formål.

Derudover har studier ⁽¹⁾ antydet, at forhøjelse af LL-37 ses ved andre inflammatoriske tilstande såsom åreforkalkning (atherosklerose). Forskere rapporterer, at LL-37-aktivering og den resulterende opregulering af interferoner er karakteristiske for celler påvirket af aterosklerose. Forskerne bag dette studie foreslog, at peptidet har potentiale som et immunmodulerende middel.

LL-37 Peptid og Vævsreparation

I dette studie ⁽⁹⁾ blev mus udsat for en anti-inflammatorisk forbindelse og derefter udsat for LL-37 for at undersøge potentialet af dette peptid for angiogenese og sårheling. Forskerne foreslog, at de mus, der fik peptidet, udviste en tilsyneladende stigning i vaskularisering og dannelse af hudceller. Dette studie antydede, at LL-37 har potentiale til at inducere proliferation af epidermale hudceller og dannelse af rørformede strukturer, som begge er påkrævet i angiogenese-mekanismer.

Ydermere indikerer studiet, at LL-37 kan modvirke aktiveringen af makrofager udløst af lipopolysaccharid (LPS), en komponent kendt for at fremprovokere immunreaktioner. Desuden ser det ud til at fremme endotelcellevaner, der er væsentlige for sårheling, såsom proliferation, migration og dannelse af rørformede strukturer, som alle er indikatorer for angiogenese. Eksperimenter i katabolisme-inducerede muriner modeller ved hjælp af både syntetiske og rekombinante former af LL-37 antyder, at eksponering for peptidet kan forbedre vaskularisering og re-epithelialisering. Samlet set fører disse observationer til hypotesen om, at peptidet kan være essentielt for at fremme sårreparation, potentielt via dets virkninger på vaskularisering.

LL-37 Peptid og Kræftceller

Studier ⁽¹⁰⁾ pågår for at udforske peptidets potentiale i forbindelse med kræftcelleudvikling. Disse studier har antydet, at peptidet kan hæmme proliferationen af mavecancerceller ved at aktivere knoglemorfogenetisk proteinsignalering. Hovedformålet med denne forskning var at vurdere potentialet af LL-37 som et immunterapeutisk middel eller at overveje potentialet af LL-37-peptidet som en adjuvans til at eliminere kræftceller fra værtsystemet. CpG-oligodeoxynukleotider betragtes bredt som immunterapeutiske forbindelser, da de synes at fremme tumorsuppressiv aktivitet. Når de blev præsenteret for LL-37, rapporterede forskere, at LL-37-peptidet så ud til at øge følsomheden af CpG-oligodeoxynukleotider i lyfocytter.

LL-37 Peptid og Tarmkanalen

LL-37 har potentiale til at påvirke mavetarmkanalen (GI-lidelser). Der synes at være en øget ekspression af LL-37 i forskningsmodeller for mave-tarm-sår. Denne opregulering kan medieres gennem aktivering af Toll-lignende receptor 3 (TLR-3) af dens ligand, polyinosinsyre-polycytidylsyre (poly(I)). Poly(I)-stimulering kan forbedre LL-37-ekspression ved at udløse intracellulære signalvejs-kaskader involverende proteiner som Toll/IL-1R-domæne-holdig adaptor-inducerende interferon (TRIF), tumornekrosefaktor-receptor-associeret faktor 6 (TRAF6) og transforming growth factor beta-aktiveret kinase 1 (TAK1).

På grund af dets antimikrobielle potentiale kan LL-37 være i stand til at beskytte GI-slimhinden mod mikrobiel skade. ⁽¹²⁾ Dette peptids beskyttende potentiale i mave-tarmkanalen kan involvere dets interaktion med lipopolysaccharid (LPS), en komponent i bakterielle cellevægge. LL-37 kan være i stand til at undertrykke LPS-induceret sekretion af pro-inflammatoriske cytokiner såsom interleukin-6 (IL-6) og IL-8 i tyktarmens subepiteliale myofibroblaster (SEMF’er), hvilket muligvis bidrager til en beskyttende virkning ved at moderere lokal inflammation.

LL-37-peptid er kun tilgængeligt til forsknings- og laboratorieformål. Gennemgå og overhold venligst vores Vilkår og betingelser før du bestiller.

Referencer

1. Kahlenberg, J Michelle, and Mariana J Kaplan. “Little peptide, big effects: the role of LL-37 in inflammation and autoimmune disease.” Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) vol. 191,10 (2013): 4895-901. Tilgængelig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3836506/
2. Seil, M., Nagant, C., Dehaye, J. P., Vandenbranden, M., & Lensink, M. F. (2010). Spotlight on Human LL-37, an Immunomodulatory Peptide with Promising Cell-Penetrating Properties. Pharmaceuticals, 3(11), 3435–3460. Tilgængelig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4034075/
3. Zeth, Kornelius, and Enea Sancho-Vaello. “The Human Antimicrobial Peptides Dermcidin and LL-37 Show Novel Distinct Pathways in Membrane Interactions.” Frontiers in chemistry vol. 5 86. 7 Nov. 2017. Tilgængelig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5681987/
4. Brogden KA. Antimicrobial peptides: pore formers or metabolic inhibitors in bacteria? Nat Rev Microbiol. 2005 Mar;3(3):238-50. Tilgængelig fra: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15703760/
5. Ludtke SJ, He K, Heller WT, Harroun TA, Yang L, Huang HW. Membrane pores induced by magainin. Biochemistry. 1996 Oct 29;35(43):13723-8. Tilgængelig fra: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8901513/
6. Bechinger B, Lohner K. Detergent-like actions of linear amphipathic cationic antimicrobial peptides. Biochim Biophys Acta. 2006 Sep;1758(9):1529-39. Tilgængelig fra: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16928357/
7. Takahashi, T., Kulkarni, N.N., Lee, E.Y. et al. Cathelicidin promotes inflammation by enabling binding of self-RNA to cell surface scavenger receptors. Sci Rep 8, 4032 (2018). Tilgængelig fra: https://doi.org/10.1038/s41598-018-22409-3
8. Hoffmann MH, Bruns H, Bäckdahl L, et al. The cathelicidins LL-37 and rCRAMP are associated with pathogenic events of arthritis in humans and rats. Ann Rheum Dis. 2013 Jul;72(7). Tilgængelig fra: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23172753/
9. Ramos R, Silva JP, Rodrigues AC, et al. Wound healing activity of the human antimicrobial peptide LL37. Peptides. 2011 Jul;32(7):1469-76. Tilgængelig fra: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21693141/
10. Wu, W. K., Wang, G., Coffelt, S. B., et al. (2010). Emerging roles of the host defense peptide LL-37 in human cancer and its potential therapeutic applications. International journal of cancer, 127(8), 1741–1747. Tilgængelig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2930073/
11. Wang, C., Wang, S., Li, D., et al. (2021). Human Cathelicidin Inhibits SARS-CoV-2 Infection: Killing Two Birds with One Stone. ACS infectious diseases, 7(6), 1545–1554.
12. Kusaka; et al. Expression of human cathelicidin peptide LL-37 in inflammatory bowel disease. Clin Exp Immunol. 2018 Jan;19(11). Epub 2017 Sep 28. Tilgængelig fra: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28872665/