SLU-PP-332 (1MG)

Beskrivelse

SLU-PP-332 

Oversigt

SLU-PP-332 er en syntetisk småmolekyleforbindelse, der virker som agonist for de østrogenrelaterede receptorer ERRα, ERRβ og ERRγ. I modsætning til mange andre forbindelser i vores sortiment er SLU-PP-332 ikke et peptid, men et lille organisk molekyle.⁽¹⁾

De østrogenrelaterede receptorer (ERR) er nukleære receptorer, der regulerer gener involveret i mitokondriel funktion, fedtsyreoxidation og cellulær energiomsætning. På trods af navnet bindes de ikke af østrogen. ERR-receptorerne er særligt aktive i væv med højt energiforbrug, såsom skeletmuskulatur, hjerte og nyrer.⁽¹⁾⁽³⁾

SLU-PP-332 har derfor været genstand for forskning inden for blandt andet muskelmetabolisme, udholdenhed, energiforbrug, metabolisk syndrom, hjertefunktion og metaboliske forandringer forbundet med aldring. Dette produkt leveres i kapselform.

Oprindelse

SLU-PP-332 blev udviklet og karakteriseret af forskergruppen omkring farmakologen Thomas P. Burris i samarbejde med blandt andre Salk Institute. Formålet var at udvikle forbindelser, der kunne aktivere ERR-receptorerne og dermed efterligne dele af det genetiske program, som aktiveres ved aerob træning.⁽¹⁾

ERRα blev længe betragtet som et vanskeligt farmakologisk mål. SLU-PP-332 blev i 2023 beskrevet som en af de første syntetiske ERR-agonister med farmakokinetiske egenskaber, der gør den anvendelig i in vivo-forsøg.⁽¹⁾⁽³⁾

I den videnskabelige litteratur omtales forbindelsen ofte som en “motionsmimetisk” forbindelse. Denne betegnelse er fortsat eksperimentel.

Virkningsmekanisme

SLU-PP-332 binder til og aktiverer alle tre ERR-isoformer, men er mest potent over for ERRα. I cellebaserede forsøg er der rapporteret EC₅₀-værdier på ca. 98 nM for ERRα, 230 nM for ERRβ og 430 nM for ERRγ.⁽¹⁾

Aktivering af ERR-receptorerne øger udtrykket af gener, der styrer mitokondriel biogenese, oxidativ fosforylering og fedtsyreoxidation. Forskningen har vist, at effekten på udholdenhed i musemodeller afhænger af ERRα, mens de hjertebeskyttende effekter i en hjertesvigtsmodel primært blev medieret via ERRγ.⁽¹⁾⁽³⁾

Laboratorie- og præklinisk forskning har blandt andet undersøgt SLU-PP-332 i forbindelse med:

1. ERRα-, ERRβ- og ERRγ-aktivering
2. Mitokondriel funktion og cellulær respiration
3. Fedtsyreoxidation
4. Oxidative muskelfibre (type IIa)
5. Aerobe træningsrelaterede genprogrammer
6. Energiforbrug
7. Insulinfølsomhed
8. Hjertets fedtsyre- og energimetabolisme
9. cGAS-STING- og STAT3-signalering
10. Inflammatoriske cytokiner

Disse mekanismer er fortsat genstand for videnskabelig forskning, og deres betydning afhænger af den anvendte forsøgsmodel.

Kemisk Sammensætning

Molekylformel: C₁₈H₁₄N₂O₂

Molekylvægt: 290.32 g/mol

Andre Kendte Betegnelser: SLU-PP332; SLU PP 332; pan-ERR-agonist

Forskning og Kliniske Studier

Forskningsområder

SLU-PP-332 er blevet undersøgt i laboratorie- og prækliniske forskningsmodeller inden for:

1. Skeletmuskulaturens metabolisme
2. Fysisk udholdenhed
3. Energiforbrug og fedtsyreoxidation
4. Overvægt og metabolisk syndrom
5. Insulinfølsomhed
6. Hjertesvigt og hjertemetabolisme
7. Mitokondriel funktion
8. Nyrefunktion ved aldring
9. Inflammatoriske processer
10. Motionsmimetisk forskning

SLU-PP-332 og Udholdenhed

Et studie fra 2023 publiceret i ACS Chemical Biology præsenterede SLU-PP-332 som en syntetisk pan-ERR-agonist og undersøgte forbindelsen i både cellemodeller og mus.⁽¹⁾

I en skeletmuskelcellelinje blev forbindelsen forbundet med øget mitokondriel funktion og cellulær respiration. Hos mus rapporterede forskerne en stigning i andelen af oxidative type IIa-muskelfibre samt forbedret udholdenhed i løbebåndsforsøg.⁽¹⁾

Forskerne observerede desuden, at forbindelsen aktiverede et ERRα-specifikt genprogram svarende til det, der ses ved akut aerob træning, og at effekten på udholdenhed forudsatte tilstedeværelsen af ERRα.⁽¹⁾

SLU-PP-332 og Metabolisk Syndrom

Metabolisk syndrom omfatter blandt andet overvægt, insulinresistens og forstyrret fedtstofskifte, og der forskes i, om farmakologisk aktivering af træningsrelaterede signalveje kan påvirke disse processer.

Et studie fra 2024 publiceret i Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics undersøgte SLU-PP-332 i to musemodeller for metabolisk syndrom: mus med kostinduceret overvægt (DIO-mus) og genetisk overvægtige ob/ob-mus.⁽²⁾

Under de anvendte forsøgsbetingelser blev forbindelsen forbundet med øget energiforbrug og fedtsyreoxidation, reduceret fedtakkumulering samt forbedret insulinfølsomhed. Forskerne beskrev effekterne som svarende til nogle af de helkropsmetaboliske tilpasninger, der ses ved fysisk træning.⁽²⁾

Disse resultater stammer fra dyremodeller og bør ikke fortolkes som etablerede kliniske effekter.

SLU-PP-332 og Hjertefunktion

Forstyrret energimetabolisme i hjertet er et kendetegn ved hjertesvigt, og både ERRα og ERRγ er involveret i reguleringen af hjertets stofskifte.

Et studie fra 2024 publiceret i Circulation undersøgte SLU-PP-332 og den beslægtede forbindelse SLU-PP-915 i en musemodel for trykbelastningsinduceret hjertesvigt. Forskerne rapporterede forbedret uddrivningsfraktion, mindre fibrose og øget overlevelse, uden at hjertets forstørrelse (hypertrofi) i sig selv blev påvirket.⁽³⁾

Analyserne viste desuden øget udtryk af gener involveret i fedtsyremetabolisme og mitokondriel funktion samt en normalisering af hjertets metabolitprofil. Genetiske forsøg indikerede, at effekterne primært blev medieret via ERRγ.⁽³⁾

SLU-PP-332 og Aldring

Udtrykket af ERR-receptorer falder med alderen i både menneske- og musenyrer, men blev i forsøg bevaret hos mus på livslang kalorierestriktion. Dette har ført til interesse for, om ERR-aktivering kan påvirke aldersrelaterede forandringer.⁽⁴⁾

Et studie fra 2023 publiceret i American Journal of Pathology undersøgte SLU-PP-332 i 21 måneder gamle mus over 8 uger. Forskerne rapporterede, at forbindelsen under de anvendte forsøgsbetingelser reverserede aldersrelaterede stigninger i albuminuri, tab af podocytter, mitokondriel dysfunktion og inflammatoriske cytokiner.⁽⁴⁾

Mekanistisk blev effekterne forbundet med cGAS-STING- og STAT3-signalvejene. Dette forskningsområde er relevant for studier af aldring og mitokondriel biologi, men de foreslåede mekanismer er fortsat eksperimentelle.

Potentielle Forskningsanvendelser

Videnskabelige undersøgelser har udforsket SLU-PP-332 inden for forskning i:

1. ERR-signalering
2. Mitokondriel funktion
3. Muskelfibertyper og oxidativ kapacitet
4. Træningsrelaterede genprogrammer
5. Energiforbrug og fedtsyreoxidation
6. Insulinresistens
7. Hjertemetabolisme
8. Nyrens aldring
9. Inflammatorisk signalering
10. Motionsmimetiske forbindelser

Resultaterne varierer afhængigt af forsøgsmodel, koncentration og eksperimentelle betingelser. SLU-PP-332 har ikke gennemgået kliniske forsøg i mennesker, og observationer fra celle- og dyremodeller bør ikke fortolkes som etablerede kliniske resultater.

SLU-PP-332 er kun tilgængeligt til forsknings- og laboratorieformål. Gennemgå og overhold venligst vores Vilkår og betingelser før du bestiller.

Referencer

1. Billon, C., Sitaula, S., Banerjee, S., et al. (2023). Synthetic ERRα/β/γ Agonist Induces an ERRα-Dependent Acute Aerobic Exercise Response and Enhances Exercise Capacity. ACS Chemical Biology, 18(4), 756–771.
2. Billon, C., Schoepke, E., Avdagic, A., et al. (2024). A Synthetic ERR Agonist Alleviates Metabolic Syndrome. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 388(2), 232–240.
3. Xu, W., Billon, C., Li, H., et al. (2024). Novel Pan-ERR Agonists Ameliorate Heart Failure Through Enhancing Cardiac Fatty Acid Metabolism and Mitochondrial Function. Circulation, 149(3), 227–250.
4. Wang, X.X., Myakala, K., Libby, A.E., et al. (2023). Estrogen-Related Receptor Agonism Reverses Mitochondrial Dysfunction and Inflammation in the Aging Kidney. American Journal of Pathology, 193(12), 1969–1987.
5. PubChem Compound Summary for SLU-PP-332 (CID 5404083; CAS 303760-60-3). National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (US).